为什么女性比男性更容易患自身免疫性疾病

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文章起源：生物通

年夜约有2400万到5000万美国人患有自身免疫性疾病，这种疾病是指免疫体系进击我们本身的组织。此中多达五分之四的人是女性。

类风湿性枢纽关头炎、多发性硬化症和硬皮病是以男女比例不屈衡为特性的自身免疫性疾病的例子。狼疮的比例是9:1，干燥综合征的比例是19:1。

斯坦福年夜学医学院的科学家和他们的同事已经将这种差别追溯到区分雌性哺乳动物与雄性哺乳动物的最根本特性，这可能为更好地在自身免疫性疾病成长之前猜测它们摊平途径。

“作为一名执业医师，我见过许多狼疮和硬皮病患者，由于这些自身免疫性疾病在皮肤上表示出来，”霍华德-休斯医学研讨所皮肤科和遗传学传授、医学博士Howard Chang说，“这些患者中绝年夜多半是女性。”

Chang是弗吉尼亚和路德维希年夜学癌症研讨传授，也是RNA医学项目主任，是颁发在 Cell 杂志上的这项研讨的资深作者。根基性命研讨科学家Diana Dou博士是该研讨的主要作者。

01

第二个X的缄默

女人多一个X染色体。

在整个哺乳动物王国中，生物性别是由每个雌性细胞中存在的两条X染色体决议的。男性细胞只有一条X染色体，与一条短得多的Y染色体配对。

短粗的Y染色体只含有少量的活性基因。没有Y染色体也完全有可能活得完备。事实上，地球上跨越一半的人——女性——没有Y染色体，并且过得很好。然则任何哺乳动物细胞，无论是雄性照样雌性，假如没有至少一个X染色体的拷贝就无法存活。X染色体拥稀有百个活跃的卵白质指定基因。

只管如斯，在每个女性细胞中，拥有两条X染色体的风险是发生两倍于X染色体而不是Y染色体所指定的无数卵白质。如斯年夜量的卵白质临盆多余将是致命的。

年夜天然设计了一种聪慧但繁杂的变通办法——X染色体失活。在胚胎产生的早期，新生雌性哺乳动物的每个细胞都自力决议封闭两条X染色体中的一条或另一条的活性。一旦做出决议，它就会通报给发育中的胎儿中的这些细胞的子女。经由过程这种方式，雌性细胞发生的X染色体特定卵白质的数目与雄性细胞雷同。

研讨职员发现，x染色体失活会导致自身免疫性疾病，但其他因素也会导致这些疾病——这便是为什么男性有时会患上这些疾病。

02

巨大的平衡器

X染色体失活是由一种叫做Xist的分子实现的。Xist基因存在于所有的X染色体上，包含男性细胞仅有的一条。然则，只有当其基因地点的X染色体是匹配的XX对中的一条时，Xist自己才会发生，而且只会在这对中的一个成员上发生和部署。

Xist由RNA构成，RNA是一种以简单的信使而驰名的物资，它将基因制作卵白质的指令通报给制作卵白质的细胞内机械。然而，RNA所能做的远不止储存遗传信息。

所谓的长链非编码RNA（lncRNA）分子——不携带制作卵白质指令的长链RNA——和编码卵白质的RNA种类一样多。这些lncRNA分子可以将本身放置在染色体的延长上，并转变卖力读取这些地位上基因的细胞机械读取这些基因的可能性。

Xist是lncRNA的一种，比年夜多半lncRNA都要长得多。Xist笼罩了雌性哺乳动物细胞两条X染色体中的一条的长段，但老是只有一条，将那条染色体的输出削减到零或靠近零。另一条不受滋扰的X染色体，会发出足够的RNA编码指令来维持细胞的运转。

然则Xist嵌在额外的X染色体上，发生了lncRNA的奇异组合，与它联合的卵白质，与这些卵白质联合的其他卵白质，以及一些卵白质附着的DNA。Chang和他的同事们相识到，这些复合物可以激发强烈的免疫反响。

2015年，Chang的研讨小组发现了近100种与Xist联合的卵白质，或与这些卵白质联合的卵白质，这些卵白质配合使该分子可以或许在X染色体的基因指定区域抛锚。

在反省这个Xist的“零件清单”时，Chang意识到Xist的很多互助卵白已知与自身免疫性疾病有关。在X染色体失活进程中发生的RNA-卵白质-DNA复合物是否激发了女性与男性相比污名昭著的高自身免疫率。这个问题是这项新研讨的动力。

参考材料：

Xist ribonucleoproteins promote female sex-biased autoimmunity